На том месте, где находится эта церковь, некогда красовался Сессорианский дворец, служивший местом жительства св. царицы Елены, матери св. царя Константина (их память — 21 мая ст.ст.). В стенах дворца и сооружена была в 330 г. св. Константином, по желанию его матери, базилика во имя Честного и Животворящего Креста Господня, или св. Креста в Иерусалиме. Св. Елена обогатила ту базилику привезенными ею из Иерусалима: частью Животворящего Древа с бывшим на нем титлом, землей с Голгофы и другими святынями. По имени своей основательницы церковь во имя Честного и Животворящего Креста именуется еще «базиликой св. Елены» (Basilica Heleniana), а по имени дворца, служившего местом жительства этой царицы «базиликой Сессорианской»  (Basilica Sessoriana). Несколько раз древняя базилика св. Елены была пристраиваема, а в XIV в. даже заброшена, вследствие чего едва не обратилась в развалины. Нынешний вид она получила уже в середине XVIII столетия.
Главный вход в церковь устроен в западной стене, прилегающей к площади св. Креста. Внутри главного престола стоит древняя базальтовая черная рака, с львиными головами по углам.
В этой раке почивают:
— мощи св. Кесария диакона (память 7 октября), честная рука которого находится в церкви «Святая Святых»;
В царствование римского императора Клавдия (в I в.) диакон Кесарии, увидев приносимые идолам жертвы, плюнул на идолов и сокрушил их, за что был заключен в темницу, затем зашит в мешок и брошен в море. Тело святого силой Божией было вынесено волнами на берег и с честью погребено христианами близ современного города Террачина. Впоследствии мощи св. Кесария были перенесены в Рим и положены в церковь его имени (Chiesa di San Cesario), а отсюда уже перенесены в описываемую церковь.
— часть мощей св. преподобномученика Анастасия Персянина (память 22 января); другая часть мощей этого преподобномученика находится в церкви «Святая Святых», а третья, вместе с честной его главой, почивает в церкви его имени и имени св. Викентия.
С левой стороны от главного входа в собор, неподалеку от главного престола, имеется в восемь широких ступеней лестница, по которой спускаются в особый нижний придел св. равноапостольной царицы Елены (Capella di Sant’Elena). Этот придел устроен в том самом помещении, которое некогда служило жилищем царице. Пол в этом приделе устлан мрамором, а под полом находится земля, привезенная с Голгофы самой царицей Еленой, по возвращении из путешествия в Палестину.
Вход слева ведет в придел реликвий (Capella delle Reliquie), где хранятся следующие драгоценнейшие святыни:
— три значительной величины части Животворящего Древа, вложенные в крест;
Животворящее Древо Креста Господня было обретено св. Еленой, ездившей нарочно в Иерусалим в 326 г. для разыскания этой вожделенной святыни. Патриарх Иерусалимский Макарий тогда же воздвиг Честное Древо Креста Господня на возвышенном месте и благословил им народ. Таким образом день обретения Креста Господня сделался началом ежегодного праздника Воздвижения Креста. Большую часть Креста св. царица Елена оставила в Иерусалиме, а остальную взяла с собой в Рим. В VII в. с древним праздником Воздвижения Церковь соединила воспоминание о другом священном событии, вновь прославившем Животворящий Крест Господень. Им было славное возвращение Животворящего Креста в 628 г. из Персии, куда он был насильственно взят в 614 г. нечестивым царем персидским Хозроем. Обретение и возвращение Креста Господня от персов соединены в один величайший праздник, называемый Всемирное Воздвижение Честного и Животворящего Креста (14 сентября). Есть и еще два праздника в честь и память Креста Господня: Воспоминание явившегося на небесах знамения Честного Креста в Иерусалиме в 351 г. (7 мая) и Происхождение (т.е. исхождение с изнесением) Честных Древ Честного и Животворящего Креста (1 августа).
— часть титла, бывшего на Кресте Господнем,
Это титло было найдено св. Еленой в том же месте, где обретено было ею и Животворящее Древо Креста Господня. Оно лежало в земле несколько в стороне от самого Креста и имело вид белой ложечки, на которой письменами еврейскими, греческими и римскими было изображено, в соответствии с Евангелием: «Иисус Назарянин Царь Иудейский» (Ин. 19, 19). Титло ею же было пожертвовано в базилику. Сохраниться в целости это титло не могло, частью от влияния времени, частью и от того, что многие частички были отдробляемы от него для рассылки их по разным местам. Из бывшей на нем надписи уцелели лишь слова:  «Назарянин Царь» на греческом и латинском языках, от еврейской же надписи видны лишь одни следы букв.
— гвоздь, один из числа тех, которыми пригвожден был ко кресту Царь мира и которые обретены были св. Еленой вместе с Животворящим Древом Креста Господня;
Христос Спаситель был пригвожден ко кресту четырьмя гвоздями. Затем несколькими гвоздями были прикреплены ко Кресту вышеупомянутое титло над главой Спасителя и подножка, на которую опирались Его пречистые ноги. Кроме того, в древние века для удовлетворения благочестивого чувства христиан делаемы были с подлинных священных гвоздей копии, в которые вкладывалась частица, иногда даже весьма незначительная, одного из вышеозначенных подлинников, и которые затем стали чествовать так же как и подлинники. Посему, гвозди от Животворящего Креста Господня имеются и вне Рима, например, в Милане, Венеции, Париже, Трире и в других местах.
— два терна от венца, бывшего на главе Спасителя (Мф. 27, 29);
Терновый венец не был снят с главы Спасителя при вознесении Его на крест и, по снятии Спасителя с креста, был зарыт в землю вместе с крестом, титлом, на нем бывшем, и гвоздями; все эти святыни вместе и были обретены св. Еленой.
— большая часть креста разбойника благоразумного, который, по церковному выражению, «мал глас испусти на кресте, велию веру обрете, во едином мгновении спаслся, и первый райская врата отверз вниде»:
Крест, как и крест другого разбойника, был найден вместе с животворящим Древом Креста Господня. Когда же не могли определить, который из найденных крестов — Крест Христов, случилось, что в то время вынесли некоего мертвеца для погребения. На этого мертвеца кресты были возлагаемы по очереди. Когда был возложен на него Крест Христов, мертвец точас воскрес и, силой Честного и Животворящего Креста Господня, встал живым. Как был распознан крест разбойника благоразумного от креста разбойника, поносившего Спасителя, никакого предания не сохранилось.
—  честный перст св. апостола Фомы, одного из 12 учеников (память 6 октября), который своим «неверием» возвестил воскресение Христово и своим «осязанием» удостоверил действительность воплощения и страданий нашего Господа Иисуса Христа.
Он проповедовал слово Божие в Парфии, Мидии и Индии, где и стяжал мученический венец, будучи прободен копьями. Из Индии часть мощей его была перенесена в IV в. в Эдессу. Отсюда часть мощей его была перенесена в VI в. в Константинополь. Из Константинополя в начале XIII в. крестоносцами была вывезена десная рука апостола Фомы в Европу.

Архимандрит Дионисий «Спутник православного богомольца в Риме» 1908 г.